La semaglutida se ha convertido en un fármaco que logra dar respuesta al tratamiento de la diabetes y la obesidad

Al recordar los primeros pasos del medicamento, Schindler quien es biólogo y tiene un doctorado en Farmacología por la Universidad de Cambridge, en Reino Unido, destacó que se llegó hasta aquí gracias a “más de 30 años de investigación y desarrollo”.

Marcus Schindler, es director científico y VP ejecutivo de Investigación y Desarrollo Temprano del laboratorio danés Novo Nordisk, fabricante de los dos fármacos que se convirtieron en un boom desde su lanzamiento: Ozempic™ y Wegovy™.

“La obesidad es una enfermedad crónica y no un estilo de vida. Con la molécula GLP-1, abrimos las puertas a nuevos tratamientos posibles”, explicó.

En sus palabras, esta innovadora molécula, que se mostraba con“buenos efectos sobre la glucosa”, logró evolucionar hasta convertirse en un fármaco “de acción prolongada” que se administra una vez a la semana y que logróuna pérdida de peso entre “un 15 y 20 % en los pacientes”.

En la actualidad, la semaglutida se comercializa en dos presentaciones de inyecciones, las cuales varían en la dosificación: Ozempic™, para el tratamiento de la diabetes (en dosis de 0,25, 0,5 y 1 miligramo) y Wegovy™ (semaglutida 2,4 miligramos) indicado para el sobrepeso y la obesidad en mayores a 18 años. El laboratorio Novo Nordisk también comercializa, en algunos países, Rybelsus ™ que contiene la semaglutida en pastillas para su toma oral.

Semaglutida no es la única droga que se utiliza a nivel global para el tratamiento de la diabetes y la obesidad, pero el furor alrededor de esta molécula se debe a su acción prolongada con una aplicación semanal (frente a otras opciones previas de administración diaria) y a la eficacia de los resultados que evidencian los estudios clínicos globales acumulados hasta la fecha.

Entre los otros principios activos destinados a tratar la diabetes y sobrepeso se destacan la liragutida (el antecedente más reciente a la semaglutida) y comercializada también por Novo Nordisk como Saxenda™ y Victoza™; y tirzepatida, distribuida como Mounjaro™ y Zepbound™ y diseñada por el laboratorioEli Lilly.

Para ahondar en las características de estas drogas y el perfil de paciente al que se la prescribe, seconsultó a la doctora Paola Harwicz (MN 84182), médica especialista en cardiología y nutrición, quien afirmó: “Estos fármacos llamados agonistas del receptor GLP1 (liraglutida y semaglutida) actúan a nivel central inhibiendo el apetito, favoreciendo una mejor conducta alimentaria y potenciando la saciedad, al enlentecer el vaciado gástrico con un mayor tiempo de permanencia de los alimentos en el estómago”.

En 2023, este fármaco (semaglutida) fue aprobado por la ANMAT y, en la actualidad, se vende bajo receta y prescripción médica precisa, junto a planes de alimentación y actividad física determinados por expertos en la salud.

Harwicz detalló que “la semaglutida es una droga que se utiliza en el tratamiento de la diabetes en Argentina en dosis de 0.25 – 0.5 y 1 mg en dosis crecientes según la indicación médica. Para el tratamiento de la obesidad, actualmente contamos con liraglutida 3 mg. Si bien en la Argentina no contamos aún con semaglutida en la dosis de 2.4 miligramos, sabemos que es un fármaco que se utiliza en el tratamiento de la obesidad con indicación para los pacientes con sobrepeso y comorbilidades. Es decir que tengan un Índice de Masa Corporal (IMC) mayor a 27 con hipertensión o dislipemia, pre diabetes entre otras o bien un IMC mayor a 30″.

“A su vez, mejora el metabolismo de la glucosa regulando favorablemente los niveles de azúcar, luego de la comida”, precisó la ex directora del Consejo de Cardiometabolismo de la Sociedad Argentina de Cardiología.

En un primer momento la semaglutida se centraba en los pacientes con diabetes, ya que puede controlar los niveles de azúcar en la sangre en adultos con diabetes tipo 2, una condición en la cual el organismo no utiliza la insulina con normalidad e impide su control.

Sin embargo, al poco tiempo de ser administrada también se identificó otro efecto: quienes lo consumen logran un descenso de peso relevante.

—¿Cómo fue el extenso proceso de investigación y desarrollo para descubrir las propiedades de la molécula semaglutida y su aplicación para los casos de diabetes y obesidad?

Marcus Schindler: comenzamos a trabajar en GLP-1 en los años 90. Fueron más de 30 años de investigación y desarrollo. Varios académicos hicieron algunos descubrimientos de cómo la molécula GLP-1 podría desempeñar un papel importante en la diabetes y, de hecho, afectar la ingesta de alimentos.

Nuestras primeras moléculas fueron medicamentos que tenían buenos efectos sobre la glucosa, que alguna vez fueron aplicación diaria y por eso tuvieron actuaciones más breves, ya que había que tomarlos o inyectarlos todos los días. También nos dieron algunos datos iniciales prometedores sobre la pérdida de peso, entre un 7 y un 8 por ciento de la pérdida de peso.

Luego, los científicos fueron por más y propusieron que podría ser mejor disponer de fármacos de acción prolongada, que estimule constantemente este sistema receptor no sólo una vez al día, sino durante un período de tiempo más largo. Entonces los químicos desarrollaron durante varios años, moléculas de acción más larga. Una de ellas se la conoce como semaglutida, que se administra una vez a la semana y que, de repente, cambió los valores de la pérdida de peso, hacia lo que vemos ahora entre un 15 y 20 %.

Además, dijo Schindler : “No nos detenemos aquí. Estamos trabajando ahora en saber cuál será la próxima barrera a la innovación como por ejemplo la administración del medicamento una vez al mes o incluso con menos frecuencia, o para fabricar medicamentos que sean aún más potentes para ayudar a perder peso. Eso va más allá del actual 20% y algún día podría llegar incluso al 30, 35% de pérdida de peso. ¿Y por qué eso es importante? Porque si usted es obeso (mórbido), entonces necesita ese porcentaje para regresar a un peso normal y saludable”.

“Muchas personas piensan que la pérdida de peso se trata de comer menos y moverse más, pero la investigación demuestra que es mucho más complejo que esto. Hay distintos factores que tienen un impacto en la obesidad. Los genes desempeñan un papel importante y puede contribuir al 40 o 70% del riesgo de desarrollar esta enfermedad”, explicó Schidler, de nacionalidad alemana y profesor adjunto de Farmacología en la Universidad de Gotemburgo, Suecia.

“También hay factores psicológicos y medioambientales como el estrés, la fatiga o incluso la situación de vida de una persona puede tener un impacto en su apetito y la elección de comida que hace. Por ejemplo, la depresión sola puede aumentar el riesgo de desarrollar obesidad en un 58%. La obesidad también viene aparejada de muchos problemas de salud. Puede aumentar la probabilidad de padecer otras enfermedades como diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares y ciertos tipos de cáncer también pueden tener un impacto en la salud mental”, sostuvo el experto.

Por su parte, Harwicz agregó: “Este grupo de fármacos se indica especialmente en el paciente que vive con obesidad, cuando el estilo alimentario es hiperfágico es decir, consume grandes porciones, es picoteador o presenta compulsión alimentaria. Se ha observado una saciedad precoz con lo cual la persona puede consumir una porción más pequeña y a la vez se encuentra reducido el pensamiento en la comida, logrando de esta manera, una armonía en su relación con la comida. Es importante destacar que el tratamiento farmacológico debe estar acompañado con un abordaje integral que incluya una adecuada selección de alimentos, el trabajo en el comportamiento alimentario, la promoción de la actividad física, manejo de las emociones, etc. siendo parte del tratamiento y no pensar en soluciones mágicas”.

Harwicz, experta en cardiología y nutrición de la SAC, indicó que “las dosis de estos fármacos se indican de manera progresiva y se evalúa el aumento de la dosis, según la tolerancia y la respuesta de cada paciente. El seguimiento de los mismos debe ser periódica, consensuada y con frecuencia mensual para aumentar la adherencia al tratamiento y evaluar los efectos adversos o situaciones que pudieran aparecer durante el mismo”.

Para el director científico de Novo Nordisk, “estos fármacos brindan oportunidad sin precedentes para llegar a muchísimos pacientes que viven con obesidad. Con la molécula GLP-1, hemos abierto las puertas de nuevos tratamientos posibles. Hay una ruta biológica en su toma que produce la pérdida de peso. Y algo sin precedentes, pero igualmente importante es que esto se llega de una forma segura. Tenemos datos que lo avalan y resultados de ensayos a gran escala que lo demuestran, ya que durante mucho tiempo el tema de la seguridad fue un problema. También observamos cómo el medicamento es beneficioso para otras enfermedades”.

¿Fue necesaria una investigación adicional para comprender mejor los efectos a largo plazo de los medicamentos GLP-1 en el tratamiento de la obesidad y otras enfermedades asociadas?

Marcus Schindler: Continuamos estudiando la semaglutida en una serie de ensayos clínicos adicionales en los que simplemente intentamos comprender sus efectos cardiovasculares por ejemplo. También tenemos un estudio de Fase III en curso sobre deterioro cognitivo/enfermedad de Alzheimer para ver si podría haber algún efecto también de semaglutida en este sistema.

De la diabetes y el sobrepeso a enfermedades cardiovasculares

Los estudios sobre los beneficios de la semaglutida ante otras patologías, particularmente las cardiovasculares, avanzan semana a semana. “Hay investigaciones que cuentan otros beneficios colaterales, como la reducción del riesgo cardiovascular en un 20%. Hoy tenemos datos disponibles, muchísima evidencia científica sobre los beneficios de GLP-1, pero aún así estamos aprendiendo y tenemos que  trabajar más. 

Varios estudios encontraron beneficios adicionales para la salud, más allá del peso y la pérdida de peso, como la reducción del riesgo de enfermedades cardiovasculares. Entonces, ¿cuáles son los efectos que contribuyen a esta situación y de qué forma mejora la salud en general?

Marcus Schindler: Cuando vimos en estudios clínicos con semaglutida los primeros resultados más allá de la diabetes y de la pérdida de peso, estábamos muy entusiasmados, fundamentalmente por los beneficios cardiovasculares, lainsuficiencia cardíaca y, más recientemente, también en el ensayo FLOW sobre el riñón. Es realmente interesante cuando analizamos el conjunto de datos que nos llega sobre algunos de los efectos en la pérdida de peso en general. Incluso observamos su eficacia en poblaciones de pacientes que no logran una pérdida de peso o que no son tan obesos.

Así que hemos empezado a investigar si existen mecanismos adicionales de la semaglutida o del sistema GLP que realmente contribuyen a que pueda funcionar. Cuando profundizas en los datos, algunos de los efectos pueden explicarse por la pérdida de peso, pero también vemos eficacia en poblaciones de pacientes que no tienen sobrepeso u obesidad significativos. Así que hemos comenzado a especular e investigar que hay mecanismos adicionales de semaglutida del sistema GLP-1 que realmente contribuyen.

Uno de esos es que creemos que probablemente la molécula tiene un fuerte efecto antiinflamatorio en el organismo, lo cual también podría explicar por qué vemos beneficios en diferentes sistemas de órganos. Pero, para ser sinceros, todavía no lo entendemos del todo y por eso seguimos investigando como, por ejemplo, con el ensayo SELECT en casi 11.000 pacientes donde ahora podemos comenzar a realizar pruebas y tratar de comprender qué sucede realmente, a través de la transcriptómica que es el conjunto de todas las moléculas de ARN presentes en una célula o grupo de células en un momento determinado y sus proteínas para intentar realmente comprender los efectos de los medicamentos.

 Centrémonos en la insuficiencia cardíaca. ¿De qué manera contribuye la semaglutida a mejorarla, aparte de la reducción del uso de medicamentos diuréticos?

Marcus Schindler: Aún no se comprende completamente, pero hemos visto efectos significativos en la reducción de la mortalidad cardiovascular general, de manera más prominente. Pero también realizamos un ensayo específico en personas con insuficiencia cardíaca en el que observamos una mejora funcional significativa. Ahora, podemos especular sobre por qué sucede esto: una razón es que estamos mejorando el estado metabólico general de los pacientes. Probablemente también estamos mejorando el metabolismo general del corazón en sí. Y, luego, como mencioné antes, es concebible que contribuyan también las propiedades antiinflamatorias de la medicación y algunos otros efectos que no hemos entendido completamente todavía.

Los posibles efectos adversos de la semaglutida

La experta en cardiología y nutrición de la SAC, describió que “la acción de los agonistas de GLP1 actúan disminuyendo la inflamación de todo el organismo. Es por eso que los estudios revelan reducción del riesgo cardiovascular. Con un menor riesgo de eventos combinados de infarto, ACV y muerte cardiovascular así como la disminución de los eventos renales, se están realizando algunos estudios para evaluar el impacto de semaglutida en pacientes con Alzheimer y Parkinson de los cuales aún estamos a la espera de resultados”, añadió la especialista.

Marcus Schindler: Los efectos secundarios de esta clase de medicamentos están bastante bien documentados. Y los más pronunciados son los efectos secundarios gastrointestinales, estreñimiento, diarrea, y náuseas. Al descubrir la molécula y aplicarla a los pacientes, notamos que tenían efectos adversos inmediatos, algo que no fue muy útil. Eso nos ha enseñado que para poder obtener todos los beneficios positivos de GLP-1, es necesario superar las náuseas.

Durante muchos años no sabíamos si era posible tener los efectos beneficiosos, sin tener los efectos secundarios que realmente le impedirían tomar el medicamento. Y luego comenzamos a experimentar con la titulación de dosis. Y descubrimos que si se comienza con dosis bajas y se ajusta muy lentamente la dosificación al paciente, las náuseas y los efectos secundarios son manejables y tolerables o mínimos para continuar con la administración del medicamento.

La doctora Harwicz planteó  que la aplicación de un fármaco concebido inicialmente para la diabetes tipo 2, pero que se ha ampliado para bajar de peso y a otras patologías, implica mucha responsabilidad para el profesional que lo receta y para el paciente que debe aplicarse las inyecciones o tomar las pastillas.

Y se refirió a los potenciales efectos del uso de la semaglutida: “Los efectos adversos más frecuentes son los gastrointestinales, como son las náuseas, distensión abdominal, eructos, constipación o diarrea. Pueden aparecer al inicio del tratamiento o con el aumento gradual de dosis pero podemos minimizarlos con una adecuada indicación dietaría, reducir las porciones, reevaluar la sensación de hambre y saciedad en cada paciente”, detalló la especialista de la SAC.

¿Cómo siguiente paso, podría sustituirse la administración inyectable de este fármaco por la administración oral? ¿Y hay algún estudio en desarrollo?

Schindler: Sí, de hecho hace un par de años, convertimos la semaglutida -en su presentación indicada para el control de la glucemia en personas con diabetes tipo 2- que es una molécula inyectable, en una formulación oral (que no está disponible en Argentina). Pudimos tomar el ingrediente activo y formularlo en un comprimido. Eso ya es un logro masivo y hemos demostrado en varios ensayos de resultados que esta formulación oral tiene la misma eficacia que la inyectable semanalmente.

Potencialmente se podrían sustituir los inyectables. Pero en realidad creemos que en los mercados hay lugar para los inyectables y las tomas orales. Algunas personas prefieren una inyección semanal y no una pastilla diaria. Algún día incluso, la inyección podría ser mensual. En eso estamos trabajando con los desarrolladores.